A ciclofosfamida é um agente alquilante que previne a divisão celular por meio de ligações cruzadas de fitas de DNA e diminuição da síntese de DNA. É um agente inespecífico da fase do ciclo celular. A ciclofosfamida também possui atividade imunossupressora potente. A ciclofosfamida é uma pró-droga que deve ser metabolizada em metabólitos ativos no fígado.

Risco emetogênico alto em doses >= 1500mg/m², sendo moderado em doses < 1500mg/m².

Cardiovascular: Acute myocardial infarction, atrial fibrillation, atrial flutter, bradycardia, cardiac failure, cardiac tamponade, cardiogenic shock, cardiomyopathy, chest pain, edema, flushing, hemorrhagic myocarditis, hypertension, hypotension, myocarditis, palpitations, pericardial effusion, pericarditis, peripheral ischemia, prolonged QT interval on ECG, pulmonary embolism, supraventricular cardiac arrhythmia, tachycardia, vasculitis, venous thrombosis, ventricular arrhythmia, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia

Dermatologic: Alopecia, changes in nails, dermatitis, erythema multiforme, erythema of skin, facial swelling, hyperhidrosis, palmar-plantar erythrodysesthesia, pruritus, skin abnormalities related to radiation recall, skin blister, skin rash, skin toxicity, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, urticaria

Endocrine & metabolic: Amenorrhea, decreased serum glucose, fluid retention, hot flash, hyponatremia,, increased lactate dehydrogenase, increased serum glucose, infrequent uterine bleeding, nephrogenic diabetes insipidus, ovarian failure, water intoxication

Gastrointestinal: Acute pancreatitis, ageusia, cholestasis, colitis, constipation, dysgeusia, enteritis, gastrointestinal hemorrhage, hemorrhagic colitis, nausea, neutropenic typhlitis, oral mucosa ulcer, parotitis, stomatitis, vomiting

Genitourinary: Azoospermia, bladder disease (necrosis, contracture, or atypical epithelial cells), cystitis (ulcerative), defective oogenesis, defective spermatogenesis, hematuria, hemorrhagic cystitis, infertility, oligospermia, ovarian fibrosis, premature labor, pyelitis, testicular atrophy, toxic nephrosis, ureteral disease (ureteritis)

Hematologic & oncologic: Anemia, bladder carcinoma, bone marrow depression (including bone marrow failure), C-reactive protein increased, disseminated intravascular coagulation, febrile neutropenia, hemolytic-uremic syndrome, hemorrhagic ureteritis, leukopenia, myelodysplastic syndrome, neutropenia, pulmonary hemorrhage, renal cell carcinoma, secondary primary malignant neoplasm (including acute leukemia, malignant lymphoma, malignant neoplasm of thyroid, malignant neoplasm of urinary tract [pelvic, renal, and ureteric], myelatelia, sarcoma), thrombocytopenia, thrombotic microangiopathy

Hepatic: Abnormal liver function, ascites, cholestatic hepatitis, hepatic encephalopathy, hepatic failure, hepatic sinusoidal obstruction syndrome, hepatitis (including cytolytic hepatitis), hepatomegaly, hepatotoxicity, increased liver enzymes, increased serum bilirubin, jaundice

Hypersensitivity: Anaphylactic shock, anaphylaxis, hypersensitivity reaction

Immunologic: Immunosuppression

Infection: Cytomegalovirus disease (Goldsmith 2021), infection (including reactivation of latent infection)

Local: Infusion site reaction (including erythema, inflammation, necrosis, pain, phlebitis, swelling, and thrombosis), injection site reaction (including erythema at injection site, inflammation at injection site, injection site phlebitis, pain at injection site, swelling at injection site, tissue necrosis at injection site, venous thrombosis at injection site)

Nervous system: Altered sense of smell, chills, confusion, dizziness, dysesthesia, encephalopathy, fatigue, headache, hypoesthesia, malaise, neuralgia, neurotoxicity, pain, paresthesia, peripheral neuropathy, polyneuropathy, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, seizure

Neuromuscular & skeletal: Arthralgia, asthenia, muscle spasm, myalgia, myelopathy, rhabdomyolysis, systemic sclerosis, tremor

Ophthalmic: Conjunctivitis, lacrimation, visual impairment

Otic: Auditory impairment, deafness, tinnitus

Renal: Renal failure syndrome, renal insufficiency, renal tubular disease

Respiratory: Acute respiratory distress syndrome, bronchiolitis obliterans, bronchospasm, cough, dyspnea, flu-like symptoms, hypersensitivity pneumonitis, hypoxia, interstitial pulmonary disease, nasal congestion, nasal discomfort, oropharyngeal pain, pleural effusion, pneumonia, pneumonitis (can be late onset [>6 months]), pulmonary edema, pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, pulmonary veno-occlusive disease, respiratory distress, respiratory failure, rhinorrhea

Miscellaneous: Fever, multi-organ failure

As recomendações de dosagem renal são baseadas nas melhores evidências disponíveis e experiência clínica.

Nota: Não foram estabelecidas recomendações específicas para o ajuste da dose renal. Uma relação dose-efeito é difícil de determinar devido à variabilidade entre pacientes na farmacocinética e farmacodinâmica, e o metabolismo complexo e o mecanismo de ação preciso não são completamente compreendidos (Haubitz 2002).

Os seguintes ajustes de dosagem gerais e específicos de indicação foram recomendados. Use com cautela, especialmente com deficiência mais grave; considerar indicação, objetivos da terapia e riscos versus benefícios ao selecionar uma dose e monitorar sinais e sintomas de toxicidade; consulte também os protocolos específicos da instituição (quando disponíveis):

Recomendações gerais de ajuste de dosagem: IV, Oral:

Função renal alterada:

CrCl ≥30 mL/minuto: Não é necessário ajuste de dose.

CrCl 10 a 29 mL/minuto: Administrar 75% (Krens 2019) ou 100% (Aronoff 2007; Kintzel 1995) da dose normal.

CrCl <10 mL/minuto: Administrar 50% (Krens 2019), 75% (Aronoff 2007) ou 100% (Kintzel 1995) da dose normal.

Hemodiálise, intermitente (três vezes por semana): Moderadamente dialisável (remoção de 20% a 50% com base em dados limitados com dialisadores de baixo fluxo [Haubitz 2002; Nemecek 2019; Wang 1981]).

Administrar 50% (Krens 2019) ou 75% (Janus 2010; Pedrazzoli 2017) da dose normal. Nos dias de diálise, administrar após a hemodiálise, deixando pelo menos 12 horas antes da próxima sessão de hemodiálise (Haubitz 2002).

Diálise peritoneal: Administrar 75% da dose normal (Aronoff 2007). Se possível, aguarde pelo menos 12 horas antes da próxima troca de diálise peritoneal (opinião de especialista).

CRRT: Administrar 100% da dose normal (Aronoff 2007).

A conversão entre a ciclofosfamida no metabólito ativo pode ser reduzida em pacientes com insuficiência hepática grave, potencialmente reduzindo a eficácia. Algumas formas de dosagem podem conter etanol; considerar o teor alcoólico do produto ao administrar a pacientes com insuficiência hepática.
Não há ajustes de dosagem fornecidos na rotulagem do fabricante.

Os seguintes ajustes foram recomendados:

Floyd 2006:

Bilirrubina sérica 3,1 a 5 mg/dL ou transaminases >3 vezes o LSN: Administrar 75% da dose.

Bilirrubina sérica >5 mg/dL: Evitar o uso.

Krens 2019:

Comprometimento leve ou moderado: o ajuste de dose provavelmente não é necessário.

Comprometimento grave: O uso não é recomendado devido ao risco de eficácia reduzida.

• Supressão da medula óssea: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e anemia podem ocorrer comumente; pode estar relacionado com a dose. Falência da medula óssea foi relatada. A insuficiência da medula óssea e a imunossupressão grave podem levar a infecções graves (e fatais), incluindo sepse e choque séptico, ou podem causar infecções latentes reativas. A profilaxia antimicrobiana pode ser considerada em pacientes apropriados. Os nadirs de plaquetas e neutrófilos são geralmente nas semanas 1 e 2 de tratamento e a recuperação é esperada após ~20 dias. A mielossupressão grave pode ser mais prevalente em pacientes fortemente pré-tratados ou em pacientes recebendo quimioterapia e/ou radioterapia concomitante.

• Cardiotoxicidade: foi relatada cardiotoxicidade (algum fatal), geralmente com altas doses associadas a regimes de condicionamento para transplante, embora possa ocorrer raramente com doses mais baixas. As anormalidades cardíacas não parecem persistir. As cardiotoxicidades relatadas incluíram arritmias (supraventriculares e ventriculares [algumas com prolongamento do intervalo QT]), insuficiência cardíaca congestiva, bloqueio cardíaco, hemopericárdio (secundário a miocardite hemorrágica e necrose miocárdica), miocardite (incluindo hemorrágica), pericardite, derrame pericárdico incluindo tamponamento cardíaco e taquiarritmias. A cardiotoxicidade pode estar relacionada ao dano capilar endotelial (Floyd 2005). O risco de cardiotoxicidade pode ser aumentado com doses mais altas, idade avançada, radiação prévia na região cardíaca e em pacientes que receberam medicação cardiotóxica prévia ou concomitante. Usar com cautela em pacientes com doença cardiovascular preexistente ou em risco de cardiotoxicidade. Em uma declaração científica da American Heart Association, a ciclofosfamida foi determinada como um agente que pode causar toxicidade miocárdica direta reversível ou exacerbar a disfunção miocárdica subjacente (magnitude: moderada/maior) (AHA [Página 2016]).

• Hepatotoxicidade: A síndrome de obstrução sinusoidal hepática (SOS), anteriormente chamada de doença hepática veno-oclusiva, foi relatada em pacientes recebendo regimes de quimioterapia contendo ciclofosfamida. Um importante fator de risco para SOS são os regimes de transplante de condicionamento citorredutor com ciclofosfamida usados ​​em combinação com irradiação corporal total ou bussulfano (ou outros agentes). Outros fatores de risco incluem disfunção hepática preexistente, radiação prévia para a área abdominal e baixo nível de desempenho. Relata-se que crianças <3 anos de idade apresentam risco aumentado de SOS hepática; sinais ou sintomas de SOS hepática incluem bilirrubina >1,4 mg/dL, ganho de peso inexplicável, ascite, hepatomegalia ou dor inexplicável no quadrante superior direito (Arndt 2004). A SOS também foi relatada em pacientes que receberam doses mais baixas a longo prazo para indicações imunossupressoras.

• Hipersensibilidade: Reações anafiláticas foram relatadas com ciclofosfamida. Pode ocorrer possível sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes.

• Hiponatremia: foi relatada hiponatremia associada ao aumento da água corporal total, intoxicação aguda por água e uma síndrome semelhante à SIADH (síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético); alguns foram fatais.

• Imunossupressão: Imunossupressão e infecções graves podem ocorrer.

• Toxicidade pulmonar: foram relatadas toxicidades pulmonares, incluindo pneumonite, fibrose pulmonar, doença pulmonar veno-oclusiva e síndrome do desconforto respiratório agudo. A pneumonite induzida por ciclofosfamida é rara e pode apresentar-se precocemente (dentro de 1 a 6 meses) ou tardia (vários meses a anos). O início precoce pode ser reversível com a descontinuação; o início tardio está associado ao espessamento pleural e pode persistir cronicamente (Malik 1996). Além disso, pneumonite de início tardio (>6 meses após o início da terapia) pode estar associada ao aumento da mortalidade.

• Malignidades secundárias: malignidades secundárias (câncer de bexiga, mielodisplasia, leucemias agudas, linfomas, câncer de tireoide e sarcomas) foram relatadas com ciclofosfamida como agente único e com regimes de quimioterapia combinados; o início pode ser retardado (até vários anos após o tratamento). O câncer de bexiga geralmente ocorre em pacientes com cistite hemorrágica; o risco pode ser reduzido prevenindo a cistite hemorrágica.

• Toxicidade urinária/renal: A ciclofosfamida está associada ao desenvolvimento de cistite hemorrágica, pielite, ureterite e hematúria. A cistite hemorrágica pode raramente ser grave ou fatal. A fibrose da bexiga também pode ocorrer, com ou sem cistite. A urotoxicidade é devida à excreção de metabólitos da ciclofosfamida na urina e parece ser dependente da dose e da duração do tratamento, embora possa ocorrer com o uso de curto prazo. Embora a hematúria geralmente resolva dentro de alguns dias após a interrupção do tratamento, ela pode persistir em alguns casos. Exclua ou corrija qualquer obstrução do trato urinário antes do início do tratamento. Use com cautela (se for o caso) em pacientes com infecção ativa do trato urinário.

• Comprometimento da cicatrização de feridas: Ciclofosfamida

​Haubitz M, Bohnenstengel F, Brunkhorst R, Schwab M, Hofmann U, Busse D. Cyclophosphamide pharmacokinetics and dose requirements in patients with renal insufficiency. Kidney Int. 2002;61(4):1495-1501. doi:10.1046/j.1523-1755.2002.00279.x 

​Aronoff GR, Bennett WM, Berns JS, et al. Drug Prescribing in Renal Failure: Dosing Guidelines for Adults and Children. 5th ed. American College of Physicians; 2007, p 97, 170.

​Kintzel PE, Dorr RT. Anticancer drug renal toxicity and elimination: dosing guidelines for altered renal function. Cancer Treat Rev. 1995;21(1):33-64. doi:10.1016/0305-7372(95)90010-1

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Nemecek BD, Hammond DA, eds. Demystifying Drug Dosing in Renal Dysfunction. American Society of Health-System Pharmacists; 2019.