Fluorouracil é um antimetabólito análogo de pirimidina que interfere na síntese de DNA e RNA; após a ativação, o F-UMP (um metabólito ativo) é incorporado ao RNA para substituir o uracil e inibir o crescimento celular; o metabólito ativo F-dUMP, inibe a timidilato sintetase, esgotando o trifosfato de timidina (um componente necessário para a síntese de DNA).
As seguintes reações adversas e incidências são derivadas da bula do produto, a menos que especificado de outra forma. Frequência não definida. A toxicidade depende da duração do tratamento e/ou da taxa de administração.
Cardiovascular: Angina pectoris, arritmia cardíaca, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, doença isquêmica do coração, tromboflebite local, infarto do miocárdio, vasoespasmo, ectopia ventricular
Sistema nervoso central: síndrome cerebelar (aguda), confusão, desorientação, euforia, dor de cabeça
Dermatológicos: alopecia, alterações nas unhas (incluindo perda de unhas), dermatite, hiperpigmentação (supravenosa), erupção maculopapular (prurítica), eritrodisestesia palmo-plantar, fissura cutânea, fotossensibilidade cutânea, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, xerodermia
Gastrintestinais: Anorexia, diarreia, esofagofaringite, hemorragia gastrointestinal, úlcera gastrointestinal, isquemia mesentérica (aguda), náusea, estomatite, descamação tecidual (gastrointestinal), vômito
Hematológicas e oncológicas: agranulocitose, anemia, leucopenia (nadir: dias 9 a 14; recuperação no dia 30), pancitopenia, trombocitopenia
Hipersensibilidade: anafilaxia, reação de hipersensibilidade (generalizada)
Oftálmicos: estenose lacrimal, lacrimejamento, nistagmo, fotofobia, distúrbios visuais
Respiratório: Epistaxe
<1%, pós-comercialização e/ou relatos de casos: Disgeusia (Syed 2016)
Não há ajustes de dosagem previstos na bula do fabricante; Use com cuidado. Os seguintes ajustes foram sugeridos:
CrCl <50 mL/minuto e terapia de substituição renal contínua (TRRC): Não é necessário ajuste de dose (Aronoff 2007).
Hemodiálise:
Administrar a dose padrão após a hemodiálise nos dias de diálise (Janus 2010).
Administrar 50% da dose padrão após hemodiálise (Aronoff 2007).
Não há ajustes de dosagem previstos na bula do fabricante; Use com cuidado. Os seguintes ajustes foram sugeridos:
Bilirrubina >5 mg/dL: Evitar o uso (Floyd 2006).
Insuficiência hepática (grau não especificado): Administrar <50% da dose, então aumentar se não ocorrer toxicidade (Koren 1992).
Preocupações relacionadas a efeitos adversos:
• Supressão da medula óssea: O fluorouracil pode causar toxicidade hematológica grave e fatal (neutropenia, trombocitopenia e anemia). O nadir de neutrófilos geralmente ocorre entre 9 a 14 dias após a administração.
• Cardiotoxicidade: Com base em relatórios pós-comercialização, o fluorouracil pode causar cardiotoxicidade (angina, infarto do miocárdio/isquemia, arritmia e insuficiência cardíaca). Os fatores de risco para cardiotoxicidade incluem administração de infusão contínua (versus bolus IV) e doença arterial coronariana. Os riscos de retomar o fluorouracil em pacientes com cardiotoxicidade resolvida não foram estabelecidos. Em uma declaração científica da AHA, o fluorouracil foi determinado como um agente que pode causar toxicidade miocárdica direta reversível ou exacerbar a disfunção miocárdica subjacente (magnitude: moderada/maior) (AHA [Página 2016]).
• Toxicidade GI: Fluorouracil está associado a diarreia grave. Mucosite, estomatite ou esofagofaringite (que pode levar a descamação ou ulceração da mucosa) podem ocorrer com fluorouracil. A incidência de mucosite é relatada como sendo maior com a administração de bolus IV de fluorouracil (vs infusão contínua).
• Síndrome mão-pé: O fluorouracil está associado à eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mão-pé; SHF). Os sintomas da SHF incluem sensação de formigamento, dor, inchaço, eritema com sensibilidade e descamação. A SHF ocorre mais comumente quando o fluorouracil é administrado como infusão contínua (em comparação com o bolus IV) e foi relatado que ocorre com mais frequência em pacientes com exposição prévia à quimioterapia. O início da SHF geralmente ocorre após 8 a 9 semanas de fluorouracil, embora possa ocorrer mais cedo.
• Encefalopatia hiperamonêmica: Fluorouracil pode resultar em encefalopatia hiperamonêmica na ausência de doença hepática ou outra causa identificável (relatos pós-comercialização). O início dos sinais/sintomas de encefalopatia hiperamonêmica (estado mental alterado, confusão, desorientação, coma ou ataxia, na presença de níveis séricos elevados concomitantes de amônia) ocorreu dentro de 72 horas após o início da infusão de fluorouracil. Os riscos de retomar o fluorouracil em pacientes com encefalopatia hiperamonêmica resolvida não foram estabelecidos.
• Neurotoxicidade: Fluorouracil pode causar toxicidade neurológica, incluindo síndrome cerebelar aguda e outros eventos neurológicos (relatos pós-comercialização). Os sintomas neurológicos incluíam confusão, desorientação, ataxia ou distúrbios visuais. Não há dados suficientes sobre os riscos de retomar o fluorouracil em pacientes com toxicidade neurológica resolvida.
Preocupações relacionadas à doença:
• Deficiência de dihidropirimidina desidrogenase: Pacientes com mutações no gene da dihidropirimidina desidrogenase (DPD) homozigotas ou heterozigóticas compostas selecionadas que resultam na ausência completa ou quase completa da atividade da DPD têm risco aumentado de toxicidade aguda precoce e grave, com risco de vida ou fatal reações adversas (por exemplo, mucosite, diarreia, neutropenia, neurotoxicidade) devido ao fluorouracil. Pacientes com atividade parcial de DPD também podem ter risco aumentado de reações adversas graves, com risco de vida ou fatais quando administrado fluorouracil. Com base na avaliação clínica do início da toxicidade, duração e gravidade, suspender ou descontinuar permanentemente o fluorouracil em pacientes com evidência de início precoce agudo ou toxicidade incomumente grave, o que pode indicar ausência quase completa ou total de atividade de DPD.
Problemas concomitantes de terapia medicamentosa:
• Varfarina: Foram relatadas elevações clinicamente significativas dos parâmetros de coagulação com o uso concomitante de varfarina e fluorouracil. Monitore de perto o INR e o tempo de protrombina em pacientes recebendo concomitantemente anticoagulantes derivados de cumarina, como a varfarina, e ajuste a dose do anticoagulante de acordo.
Outros avisos/precauções:
• Problemas de segurança na administração: Ocorreram erros graves quando doses administradas por bombas de infusão contínua ambulatorial foram inadvertidamente administradas durante 1 a 4 horas em vez da duração de infusão contínua estendida pretendida. Dependendo do protocolo, a duração da infusão pode variar de 46 horas a 7 dias para infusões contínuas de fluorouracil. As bombas ambulatoriais utilizadas para infusões contínuas devem ter proteções para permitir a detecção de erros de programação. Se estiver usando um dispositivo elastomérico para infusão contínua ambulatorial, selecione cuidadosamente o dispositivo e verifique novamente a taxa de fluxo. Prescrição apropriada (em doses diárias únicas [não doses do curso] com instruções para infundir durante um período de tempo específico), treinamento/certificação/educação apropriados da equipe envolvida nos processos de dispensação e administração,
• Antídoto: O triacetato de uridina (anteriormente denominado vistonuridina), foi estudado em casos de sobredosagem de fluorouracilo. Em um estudo clínico de 98 pacientes que receberam triacetato de uridina para toxicidade de fluorouracil (devido a overdose, ingestão acidental de capecitabina ou possível deficiência de DPD), 96 pacientes se recuperaram totalmente (Bamat 2013). Dos 17 pacientes que receberam triacetato de uridina começando dentro de 8 a 96 horas após a overdose de fluorouracil, todos os pacientes se recuperaram totalmente (von Borstel 2009). Consulte a monografia de Triacetato de Uridina.